A partir de 1843, il prêcha dans toute la Catalogne et soutint ses prédications par plus de cent cinquante livres et brochures. Sa vie étant menacée, l'évêque l'envoya aux îles Canaries où il continua son ministère missionnaire. Avec cinq prêtres de son ancien séminaire de Vich, il fonda la congrégation des Missionnaires Fils du Coeur Immaculé de Marie (16 juillet 1849).
A la demande de la reine Isabelle II d'Espagne, Pie IX le nomma archevêque de Santiago de Cuba dont le siège était vacant depuis quatorze ans. Il s'efforça d'abord d'instruire le peu de prêtres de son diocèse (vingt-cinq pour quarante paroisses) et de leur assurer un revenu suffisant ; il fit venir des religieux ; il visita son diocèse et y prêcha pendant deux ans. Il fonda une maison de bienfaisance pour les enfants et les vieillards pauvres où il attacha un centre d'expérimentation agricole ; il créa 53 paroisses et ordonna 36 prêtres. Les esclavagistes lui reprochaient d'être révolutionnaire, les autonomistes lui reprochaient d'être espagnol et les pouvoirs publics lui reprochaient d'être trop indépendant : il y eut pas moins de quinze attentats contre lui et l'on pensa que le dernier, un coup de couteau qui le blessa à la joue, lui serait fatal (1er février 1856).
Le 18 mars 1857, l'archevêque fut mandé en Espagne par la reine Isabelle qui le voulait pour confesseur. Il eut assez d'influence pour faire nommer de bons évêques, pour organiser un centre d'études ecclésiastiques à l'Escurial et pour imposer la morale à la cour. Voyageant avec la Reine à travers l'Espagne, il continua de prêcher et ne manqua pas de s'attirer la haine des nombreux ennemis du régime. Quand Isabelle II fut chassée de son trône (novembre 1868), Mgr Claret y Clara suivit sa souveraine en France : il quitta définitivement l'Espagne le 30 septembre 1868.
Après la révolution de 1868, le nouveau gouvernement ferma les six maisons espagnoles des Missionnaires Fils du Coeur Immaculé de Marie et les missionnaires s'exilèrent en France (à Prades).
Mgr Antoine-Marie Claret y Clara, bien que sa santé fût de plus en plus mauvaise, s'occupa de la colonie espagnole de Paris ; le 30 mars 1869, il partit pour Rome, afin de participer aux travaux du premier concile du Vatican, mais il y tomba si malade qu'il dut se retirer à Prades où il arriva le 23 juillet 1870. L'ambassadeur d'Espagne demanda son internement mais le gouvernement français fit en sorte que l'évêque de Perpignan l'avertît et, lorsqu'on vint l'arrêter (6 août 1870), il était réfugié chez les Cisterciens de Fontfroide où il mourut le 24 octobre 1870. Il fut béatifié en 1934 et canonisé en 1950.
