Le gouvernement du vieux Pontife fut long et important [198-217], car, à ce moment-là, l’Église romaine atteignit un grand développement et, grâce surtout au docte archidiacre Callixte, elle organisa la résistance contre les hérétiques. Nous savons même par Optat de Milève que le Pape prit personnellement la plume contre eux et laissa un ouvrage contre leurs erreurs. Ce fut aussi sous Zéphyrin que le prêtre Caius écrivit son dialogue contre le montaniste Proclus ; en même temps, Callixte tenait tête aux hardiesses du subtil Hippolyte qui, à force de distinctions, semblait séparer la Trinité, jusqu’à en faire trois dieux.
A Zéphyrin revient aussi la gloire d’avoir agrandi, sur la voie Appienne, la nécropole appelée plus tard de Callixte, du nom de l’archidiacre auquel il voulut en confier l’administration. Avec lui s’interrompt la série des Papes ensevelis au Vatican, près de saint Pierre, et s’inaugure la crypte papale de la voie Appienne. Zéphyrin ne fut cependant pas enseveli sous terre, mais il eut sa tombe dans le pavement de la basilique trichora qui existe encore sur les catacombes de Callixte, du côté de la voie Ardéatine, et que De Rossi dénomma à tort, de sainte Sotère. Plus tard, à la suite sans doute des destructions opérées par les Goths dans les cimetières, les ossements de saint Tarcisius furent recueillis dans un même tombeau avec ceux de saint Zéphyrin, et furent ainsi l’objet d’une égale vénération. Ibi sanctus Tarsicius et sanctus Zeferinus in uno tumulo iacent, comme l’atteste l’Épitomé de Locis Sanctis. Au IXe siècle, ces saintes reliques furent transférées dans la nouvelle église de Saint-Silvestre au Champ de Mars où, en effet, elles sont mentionnées dans la Notitia Nataliciorum qu’on y conserve.